O filme Cristóvão Colombo – o Enigma é inspirado no livro "Cristóvão Colon era Português", de Manuel Luciano da Silva e Sílvia Jorge da Silva. Emigrado para os Estados Unidos por vontade de seu pai, nos anos 40, Manuel Luciano volta a Portugal para estudar. Regressa aos EUA já formado em medicina e, apaixonado pela investigação histórica, embrenha-se no mistério da verdadeira identidade de Cristóvão Colombo. Em Portugal, casa com a jovem Sílvia Jorge. Na companhia de Sílvia, Manuel percorre, em Portugal e nos Estados Unidos, os locais ligados aos descobrimentos portugueses, procurando desvendar o mistério que o inquieta desde a sua juventude.
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